（二）不同潔凈區(qū)域的隔離
潔凈分區(qū)是平面規(guī)劃上防止污染和交叉污染的有效措施之一，不同潔凈區(qū)域的隔離也是一種有效措施，特別是防止由空氣流動(dòng)引起的污染和交叉污染的有效措施。
根據(jù)空氣潔凈技術(shù)原理，隔離可以分為以下三類：
物理隔離：利用平面規(guī)劃時(shí)設(shè)置的抗?jié)B性屏障，對(duì)可能引起污染和交又污染的空氣流動(dòng)進(jìn)行物理阻隔。物理隔離適用于塵源無法實(shí)現(xiàn)局部排塵的場(chǎng)合，例如，塵源設(shè)備形狀特殊，排塵吸氣罩無法安裝，只能在較大范圍內(nèi)進(jìn)行物理隔離。
靜態(tài)隔離：即壓差隔離。在平面規(guī)劃時(shí)，把需正壓或負(fù)壓大的房間設(shè)在盡頭成中心。
動(dòng)態(tài)隔離：即流動(dòng)氣流隔離。在平面規(guī)劃時(shí)，在有常開洞口的區(qū)城考慮動(dòng)態(tài)隔離。
1、靜態(tài)隔離
通過在兩個(gè)相鄰區(qū)城之間建立壓差，可防止空氣由于某種原因的帶動(dòng)而通過區(qū)城間的縫隙或開門瞬間，由低壓一側(cè)進(jìn)入高壓一側(cè)而造成污染。潔凈室的靜壓差實(shí)質(zhì)上是在該室門窗關(guān)閉條件下，定量空氣通過門窗等縫隙向外(內(nèi))滲透的阻力。縫隙越小，滲過定量空氣需要的壓差Δp越大，此時(shí)通過縫隙的速度也越大。如通過某小縫障時(shí)在5Pa壓差下的滲透量和某大縫隙在1Pa壓差下的滲透量若相同，則通過小縫隙的速度將要打2.23倍。反過來說，縫隙越小，在定壓差下，空氣通過縫隙的流量越小。可見在Δp=5Pa時(shí)，縫隙的滲透速度可達(dá)2.37m/s，則另一面的空氣要滲過縫隙，必須有大于2.37m/s的速度，這是很難遇到的。
2、動(dòng)態(tài)隔離
對(duì)于一個(gè)常開的洞口來說，要靠壓差來抵擋洞口另一側(cè)的污染是不現(xiàn)實(shí)的。例如，一個(gè)0.2m*0.2m的洞口，當(dāng)其兩側(cè)房間維持5Pa壓差時(shí)，通過該洞口從一邊流向另一邊的空氣量將達(dá)到146m3/h，對(duì)于不是很大的房間來說，補(bǔ)充這樣多的新風(fēng)是很困難的。然而有時(shí)平面規(guī)劃中必須在相鄰區(qū)域間開這樣的洞口，為了解決洞口的污染問題，德國(guó)最早提出的用流動(dòng)空氣抵抗污染的概念，此方法也被國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO明確用于隔離污染，其主要特點(diǎn)是讓通過孔洞的氣流速度大于0.2m/s。值得注意的是，這一速度不適用于開門這種孔洞較大的情況。之所以采用0.2m/s的氣流速度是因?yàn)槌侵苯酉蚨纯诖碉L(fēng)，正常情況下洞口外側(cè)的氣流流動(dòng)速度一般小于0.2m/s，不容易穿過有速度大于0.2m/s的外流氣流的洞口進(jìn)人洞口內(nèi)側(cè)。假定此洞口的大小仍為0.2m*0.2m，則保持0.2m/s的外流氣流速度時(shí)，兩側(cè)只需約0.04Pa的壓差。如果在防止來自洞口外的污染的同時(shí)還要防止來自于另外相鄰區(qū)域的縫隙的污染，則上述這點(diǎn)正壓差是微不足道的，要對(duì)洞口采取其它措施了。
3、生物隔離
生物隔離是為了防止生物醫(yī)藥產(chǎn)品之間，特別是那些采用存活生物的制造過程產(chǎn)生交叉污染，而采用專用設(shè)施、設(shè)備和封閉系統(tǒng)。生物隔離一般分為兩次隔離。一次隔離設(shè)施是安全設(shè)備(生物安全柜)、 密閉容器、封閉式生產(chǎn)系統(tǒng)和其他工程控制裝置，這種設(shè)計(jì)在zui大程度上控制污染源，是源頭隔離的一種方法。二次隔離是采用輔助設(shè)備或系統(tǒng)防止污染源向房間環(huán)境擴(kuò)散，保護(hù)了外部環(huán)境，常采用負(fù)壓的方法，使鄰近車間的氣流反向流進(jìn)隔離區(qū)，從而有效地防止生物源外流。要特別注意的是負(fù)壓的系統(tǒng)方式與除懸浮微粒的靜態(tài)隔離方式壓差是相反的。
三、潔凈車間的布置
藥物制劑車間多采用集中布置，車間的平面形狀以長(zhǎng)方形居多，常用的寬度為12m、15m、18m，高度主要決定于工藝、安裝和維修要求，同時(shí)也要考慮通風(fēng)、采光和安全要求。車間可以建成大框架、大面積、大塊玻璃為固定窗的無開啟窗的廠房，有利于生產(chǎn)時(shí)按區(qū)域概念靈活分隔房間，也便于以后工藝變更、更新設(shè)備或進(jìn)一步擴(kuò)大產(chǎn)量。
（一）車間布置的內(nèi)容
藥廠生產(chǎn)車間一般由以下幾部分組成，根據(jù)其作用不同可分為：
①生產(chǎn)設(shè)施(各工序操作間、控制室及原材料、輔料、包裝材料、成品等存放室)。
②生產(chǎn)輔助設(shè)施(除塵室、通風(fēng)室、動(dòng)力房、配電房、機(jī)修房、化驗(yàn)室、空調(diào)室等)。
③生活、行政設(shè)施(車間辦公室、會(huì)議室、更衣室、衛(wèi)生間等)。
④其它特殊用房(工具及工作服洗滌、干燥、存放室，氣閘室、空氣吹淋室等)。生產(chǎn)車間布置就是把上述各設(shè)施、車間各工段、車間內(nèi)各設(shè)備進(jìn)行合理布置，使施工安裝、設(shè)備維護(hù)和檢修方便，降低基建時(shí)工程造價(jià)，避免人流和物流紊亂等問題，車間建成后保證生產(chǎn)正常進(jìn)行。
（二）生產(chǎn)潔凈區(qū)布置的方式
生產(chǎn)潔凈區(qū)一般由潔凈區(qū)、準(zhǔn)潔凈區(qū)、輔助區(qū)三部分組成。潔凈區(qū)由潔凈室和潔凈室內(nèi)走廊組成，有潔凈度級(jí)別的要求；準(zhǔn)潔凈區(qū)包括人身凈化區(qū)、物料凈化區(qū)和潔凈外走廊三部分，有的要求達(dá)到一定的潔凈度，有的只要求有潔凈送風(fēng)；輔助區(qū)包括凈化空調(diào)機(jī)房、技術(shù)夾層、純水站、氣體凈化站及其他輔助設(shè)施，這部分沒有潔凈要求，只要求清潔。生產(chǎn)潔凈區(qū)的平面布置可以有以下幾種方式：
①外廊環(huán)繞式：走廊在外圍潔凈室環(huán)繞，稱為外廊，外廊可以有窗和無窗，兼作參觀和放置一些設(shè)備用，外窗必須是雙層密封窗。
②內(nèi)廊式：與外廊環(huán)繞式相反，潔凈室設(shè)在外圍，而走廊設(shè)在內(nèi)部，這種走廊的潔凈度級(jí)別一般都較高，有時(shí)甚至達(dá)到潔凈室的級(jí)別。
③兩端式：潔凈區(qū)設(shè)在一邊，另一邊設(shè)準(zhǔn)潔凈區(qū)和輔助用房。
④核心式：以潔凈區(qū)為核心，上下左右被各種輔助用房和隱蔽管道的空間包圍起來，這樣不僅可以避開室外氣候?qū)崈魠^(qū)的影響，同時(shí)節(jié)約了用地，縮短了管線，減少了冷熱能耗，是一種節(jié)能的布置方式。
（三）潔凈車間布置原則
藥品生產(chǎn)車間的布置應(yīng)符合以下原則：按工藝流程合理平面布置；嚴(yán)格劃分潔凈區(qū)城；防止污染和交叉污染；方便生產(chǎn)操作。生產(chǎn)區(qū)應(yīng)有足夠的區(qū)域合理安放設(shè)備和物料，防止污染和混淆，還應(yīng)考慮原輔料、半成品儲(chǔ)存面積，設(shè)備清洗的面積，清潔工器具的面積等。
布置生產(chǎn)車間時(shí)應(yīng)滿足以下基本要求：
（1）生產(chǎn)操作間要按工藝流程布置，減少生產(chǎn)流程的迂回或往返。下圖為某口服液生產(chǎn)車間的平面布置圖，由于是按工藝流程進(jìn)行的分區(qū)，因此布置合理緊湊、流暢。

（2）稱量室宜靠近原輔料存放室或原輔料庫(kù)，其潔凈級(jí)別與配料室相同。原輔料、半成品存放室與生產(chǎn)區(qū)的距離要近，避免途中污染。（3）操作間內(nèi)設(shè)置必要的工藝設(shè)備及放置與生產(chǎn)有關(guān)的物品。操作區(qū)、儲(chǔ)存區(qū)不得用作非區(qū)域內(nèi)工作人員的通道。布置上要避免無關(guān)人員或物流通過生產(chǎn)區(qū)域。
（4）人員和物料的出入口應(yīng)分別設(shè)置，原輔料和成品的出入口也應(yīng)分開，防止原材料、中間體和半成品間的交叉污染。極易造成污染的物料和廢棄物可設(shè)置專用出入口。
（5）空氣潔凈度高的房間或區(qū)域宜布置在人員最少到達(dá)的地方，并宜靠近空調(diào)機(jī)房。不同潔凈級(jí)別的房間或區(qū)域宜按空氣潔凈度的高低由里向外布置；潔凈度相同的房間或區(qū)域的布置則宜相對(duì)集中。潔凈度不同的房間之間相互聯(lián)系時(shí)，要有防止交叉污染的措施。如氣閘室、空氣吹淋室、緩沖間或傳遞窗(柜)等。
（6）人員和物料進(jìn)入潔凈廠房要有各自的凈化用室和設(shè)施，凈化用室的設(shè)置要求與生產(chǎn)區(qū)的潔凈級(jí)別相適應(yīng)，人員和物料使用的電梯宜分開。電梯不應(yīng)設(shè)在潔凈區(qū)內(nèi)，如需設(shè)置應(yīng)在電梯前設(shè)氣閘室或其它確保潔凈區(qū)空氣潔凈度等級(jí)的措施。
（7）對(duì)D級(jí)的生產(chǎn)區(qū)可將設(shè)備及容器具清洗室布置在本區(qū)域內(nèi)；對(duì)*與B級(jí)生產(chǎn)區(qū)宜設(shè)在本區(qū)域外，其潔凈級(jí)別可低于生產(chǎn)區(qū)一個(gè)級(jí)別。
（8）潔凈工作服的洗滌與干燥室可設(shè)在低于生產(chǎn)區(qū)一個(gè)潔凈級(jí)別的區(qū)域。無菌服裝的整理與滅菌室須設(shè)在與生產(chǎn)區(qū)潔凈級(jí)別相同的區(qū)域。
（9）工具洗滌及存放室、維修保養(yǎng)室宜設(shè)在潔凈區(qū)外。盥洗室應(yīng)在生產(chǎn)區(qū)外間，衛(wèi)生間及浴室可設(shè)在更衣區(qū)。
（10）宜盡量減少潔凈區(qū)域的面積，潔凈室內(nèi)只應(yīng)放置必要的工藝設(shè)備和設(shè)施，室內(nèi)工作人數(shù)應(yīng)控制在zui低限度。同時(shí)，還應(yīng)考慮到使原材料、半成品和成品存放區(qū)面積與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。
最終滅菌大容量注射劑生產(chǎn)平面布置示意圖：（參考）

非最終滅菌無菌凍干粉注射劑生產(chǎn)平面布置示意圖：（參考）

四、潔凈車間環(huán)境參數(shù)及控制
根據(jù)GMP要求，為保證藥品有潔凈的生產(chǎn)環(huán)境，在廠房設(shè)施的性能確認(rèn)中，應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子數(shù)、沉降菌數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，同時(shí)應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)的換氣次數(shù)、風(fēng)速、溫度和濕度、壓力差、照度、新鮮空氣量等作出必要的規(guī)定。
1、斷面風(fēng)速
對(duì)于*區(qū)斷面風(fēng)速的要求為0.36～0.54m/s，一般情況下，盡可能在B級(jí)或C級(jí)環(huán)境內(nèi)，用局部層流方式達(dá)到*要求。
2、換氣次數(shù)
我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》推薦，在一般情況下要求的換氣次數(shù)根據(jù)潔凈度的要求不同分別為：潔凈度B級(jí)的換氣次數(shù)40～60次/h，潔凈度C級(jí)的換氣次數(shù)20～40次/h，潔凈度D級(jí)的換氣次數(shù)6～20次/h，并指出換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)熱平衡和風(fēng)量平衡計(jì)算加以驗(yàn)證。
3、溫度和相對(duì)濕度
潔凈室(區(qū))的溫度和相對(duì)濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。當(dāng)藥品生產(chǎn)無特殊要求時(shí)，*、B級(jí)的潔凈室(區(qū))一般控制溫度為20～24℃，相對(duì)濕度為45%～60%；C級(jí)、D級(jí)潔凈室(區(qū))一般控制溫度為18～26℃，相對(duì)濕度控制為45%～65%。當(dāng)工藝和產(chǎn)品有特殊要求時(shí)，應(yīng)按這些要求確定溫度和相對(duì)濕度。
4、壓力差
潔凈室(區(qū))的窗戶、天棚及進(jìn)入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位均應(yīng)密封。GMP要求在潔凈室與鄰近潔凈度較低的空間之間保持一個(gè)可測(cè)量的壓差(DP)，中國(guó)不同空氣級(jí)別之間的DP值規(guī)定為不小于10Pa，F(xiàn)DA建議值為10～15Pa。在工藝過程產(chǎn)生大量粉塵、有害物質(zhì)、易燃和易爆物質(zhì)的工序，生產(chǎn)強(qiáng)過敏性藥物等，其操作室應(yīng)與相鄰房間或區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓。
5、照度
潔凈室(區(qū))應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)要求提供足夠的照明。主要工作室的照度宜為300lx；輔助工作室、走廊、氣閘室、人員凈化和物料凈化用室可低于3001x，但不能低于1501x；對(duì)照度有特殊要求的生產(chǎn)部位可設(shè)置局部照明。廠房應(yīng)有應(yīng)急照明設(shè)施。
6、新鮮空氣量
潔凈室內(nèi)應(yīng)保持每人每小時(shí)的新鮮空氣量不少于40m3。新鮮空氣量應(yīng)為單向流潔凈室總送風(fēng)量的2%～4%；非單向流潔凈室應(yīng)為總送風(fēng)量的10%～30%，補(bǔ)償室內(nèi)排風(fēng)和保持室內(nèi)正壓值所需的新鮮空氣量。
五、潔凈廠房的清潔和消毒
制藥企業(yè)潔凈廠房?jī)?nèi)表面必要時(shí)可采用化學(xué)、物理或其它的方式進(jìn)行定期的清潔和消毒，殺滅病原微生物，使微生物總量控制在潔凈環(huán)境日常監(jiān)測(cè)的范圍內(nèi)，以防止微生物對(duì)生產(chǎn)車間環(huán)境可能的影響及污染。
潔凈環(huán)境常用的消毒方式有：甲醛熏蒸、臭氧熏蒸、乳酸熏蒸、雙氧水熏蒸和其它消毒劑熏蒸等。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求相一致，且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。生產(chǎn)中應(yīng)該根據(jù)具體情況選擇*的消毒方式以保證潔凈環(huán)境達(dá)到規(guī)定的要求。
1、清潔劑和消毒劑的要求
清潔劑應(yīng)具有高效、環(huán)保、無殘留、水溶性強(qiáng)、濃度明確或配制簡(jiǎn)便等特性。供應(yīng)商應(yīng)具備專業(yè)資質(zhì)。每個(gè)最小包裝單位上均有標(biāo)識(shí)清晰的生產(chǎn)日期和有效期。使用符合衛(wèi)生部頒布的《消毒管理辦法》要求的消毒劑，每月輪換交替使用，以防止微生物產(chǎn)生耐受性。
2、清潔標(biāo)準(zhǔn)
通過清潔的潔凈廠房要求所有清潔項(xiàng)目達(dá)到無塵、無痕、無脫落物、整潔。
無塵：指墻面、地面、設(shè)施的表面無灰塵，粉塵。
無痕：指地面、墻面、設(shè)施無施工遭留痕跡，地面無行車痕跡。
無脫落物：指無纖維、墻皮等脫落物。
整潔：指清潔過程有條不紊，清潔現(xiàn)場(chǎng)、使用的工器具自身潔凈，擺放齊整。
3、清潔/消毒操作
①制定標(biāo)準(zhǔn)操作程序規(guī)定消毒劑的配制方法，消毒劑應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用。
②針對(duì)不同的消毒對(duì)象制定適宜的清潔/清毒方法和頻次。清潔消毒對(duì)象包括墻面、地面、設(shè)備、地漏、洗手池、空調(diào)風(fēng)口等。
③潔凈區(qū)域內(nèi)，在清潔完一個(gè)生產(chǎn)房間后，使用過的拖把、洗滌車等清潔工具需要清洗后才能進(jìn)行下一個(gè)生產(chǎn)房間的清潔。
④清潔/消毒工作結(jié)束后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行記錄。
⑤通過季度和年度環(huán)境監(jiān)測(cè)報(bào)告的數(shù)據(jù)分析，評(píng)估清潔/消毒方法的有效性。